Считалось, что это распространенное лекарство от диабета произведет революцию в лечении рака — вот что произошло вместо этого

 Почему лекарство от диабета не оправдало надежд на противораковое действие.

Памела Гудвин получила сотни писем от пациентов, спрашивающих, следует ли им принимать дешевый и легкодоступный препарат метформин для лечения рака.

Это справедливый вопрос: метформин, обычно используемый для лечения диабета, исследовался для лечения ряда типов рака в тысячах исследований на лабораторных клетках, животных и людях. Но Гудвин, эпидемиолог и медицинский онколог, лечащий рак груди в больнице Mount Sinai при Университете Торонто, не советует этого делать. Ни одно из испытаний золотого стандарта не доказало, что метформин помогает в лечении рака груди, и ее недавнее исследование показывает, что это не так.

Разработка метформина была вдохновлена ​​многовековым использованием французской сирени, или козлятника лекарственного (Galega officinalis), для лечения симптомов, похожих на диабет. В 1918 году исследователи обнаружили, что соединение из травы снижает уровень сахара в крови. Метформин, химический родственник этого соединения, был основным средством лечения диабета 2 типа в Соединенных Штатах с момента его одобрения в 1994 году. Он дешевый — менее доллара за дозу — и легкодоступен, с небольшим количеством побочных эффектов. Сегодня более 150 миллионов человек во всем мире принимают это средство.

Метформин обладает различными эффектами, такими как улучшение иммунной функции и реакции организма на инсулин, который, в свою очередь, регулирует уровень сахара в крови. Он также может замедлять рост раковых клеток в лабораторных условиях. Многие из этих преимуществ, по-видимому, вытекают из действия метформина в энергетических центрах клеток, митохондриях, где он замедляет выработку энергии и ограничивает образование вредных химических веществ, называемых свободными радикалами.

Исследователи рассматривали метформин для лечения множества состояний, от глаукомы до синдрома поликистозных яичников и прыщей. «Он действительно имеет репутацию потенциального чудодейственного препарата», — говорит Майкл Поллак, онколог и исследователь из Университета Макгилла в Монреале. «С метформином еще многое предстоит сделать». (Поллак консультирует биотехнологические компании, заинтересованные в аналогах метформина в качестве лекарств.)

Но последние исследования убедили Поллака и некоторых других, что лечение рака следует исключить из списка.

Больше исследований, но нет доказательств

Один из первых намеков на связь метформина с противораковыми эффектами появился в короткой заметке в British Medical Journal в 2005 году. Исследователи проанализировали медицинские записи почти 12 000 человек из региона Тейсайд в Шотландии, у которых впервые был диагностирован диабет в период с 1993 по 2001 год. Из них более 900 заболели раком. Интересно, что те, кто принимал метформин в какой-то момент в течение периода исследования, имели на 23 процента меньше шансов получить диагноз рака в будущем.

Это открытие подтолкнуло к дальнейшему исследованию людей с диабетом, принимающих метформин, и риска рака груди, печени, яичников и эндометрия и других типов. Авторы анализа 2013 года, охватывающего более 1 миллиона пациентов в 41 наблюдательном исследовании, подобном оригинальному, пришли к выводу, что метформин «может быть связан со значительным снижением риска рака». Но такие ассоциации не являются доказательством.

Исследователи продолжили изучать связь в исследованиях с клетками в чашках Петри и на лабораторных животных, обнаружив, что метформин замедляет рост клеток рака крови, груди, эндометрия, легких, печени, желудка и щитовидной железы. Он также, по-видимому, делает раковые клетки более чувствительными к химиотерапевтическим препаратам. В одном исследовании на мышах ученые пересаживали животным человеческие клетки рака груди, простаты или легких и лечили их либо стандартными химиотерапевтическими препаратами, либо метформином, либо их комбинацией. Комбинация работала лучше всего, предотвращая рост опухоли и продлевая рецидив.

Эти результаты имели смысл для исследователей. Метформин лечит метаболические проблемы при диабете, а рак также был связан с метаболическими проблемами, такими как ожирение. Еще до исследования British Medical Journal 2005 года Гудвин заметил, что пациенты с раком груди с высоким уровнем инсулина чувствовали себя хуже, чем те, у кого уровень инсулина был нормальным.

Эта логика, а также многообещающие данные побудили ученых провести ряд рандомизированных контролируемых испытаний — золотой стандарт эксперимента в медицине. Исследователи регистрировали людей с раком и делили их на две группы. Одна группа получала стандартную терапию рака плюс метформин; другая группа получала стандартную терапию плюс плацебо, таблетку, не содержащую лекарств.

И метформин провалился, с размахом. Хотя ряд исследований продолжаются, испытания двух типов рака недавно сообщили об отсутствии общей пользы от метформина. В июне 2024 года на встрече Американского общества клинической онкологии в Чикаго исследователи сообщили о канадском испытании с 407 мужчинами с раком предстательной железы низкого риска. Пациентам поставили диагноз в течение шести месяцев до начала исследования, и они решили следить за своим раком, не начиная немедленного лечения. Половина принимала метформин, а половина — плацебо. После биопсий через 18 и 36 месяцев, чтобы проверить, прогрессировало ли их заболевание, разницы между двумя группами не было.

Более крупное британское и швейцарское исследование, включавшее около 1900 пациентов с недавно диагностированным или рецидивирующим раком простаты, который распространился на другие части тела, было представлено на Конгрессе Европейского общества медицинской онкологии в Барселоне, Испания, в сентябре. Это исследование также показало, что метформин плюс стандартное лечение, по сравнению со стандартным лечением, не улучшили общую выживаемость при раке простаты в исследуемой популяции.

Многонациональное исследование рака груди под руководством Гудвина также привело к разочарованию. Исследователи зарегистрировали более 3600 пациентов в период с 2010 по 2013 год; эти пациенты были диагностированы примерно за год до регистрации и уже прошли химиотерапию и операцию. В дополнение к стандартному лечению рака половина получала метформин, а половина — плацебо.

К 2016 году стало ясно, что метформин не делает ничего для повышения выживаемости примерно для 1100 участников с определенным подтипом рака. Когда исследование завершилось в 2020 году, исследователи проанализировали остальных пациентов, подсчитав, сколько из них были живы и не имели рака груди или любой другой формы рака. Метформин не оказал никакого влияния на эти результаты или на выживаемость в целом, сообщила группа в 2022 году.

Фатальные недостатки в исследовании

Оглядываясь назад, исследователи думают, что знают, почему более ранние исследования переоценивали потенциал метформина. Многие исследования, в которых изучались медицинские записи, имели существенный недостаток, говорит Сэми Суисса, фармакоэпидемиолог из McGill.

Вот что происходит: исследователи просеивают старые медицинские записи, чтобы узнать, принимал ли кто-то метформин. Затем они сравнивают показатели заболеваемости раком среди людей, которые принимали препарат в какой-либо момент, с теми, кто никогда его не принимал. Но для приема метформина нужно быть живым. Любой, кто умер от рака или других причин до того, как получил шанс получить рецепт на метформин, исключается из расчетов. Это искажает результаты; это называется «смещением бессмертного времени». Это заставляет любой препарат, метформин или другой, выглядеть так, будто он помогает пациентам выживать, потому что его могут принимать только живые люди, говорит Суисса.

Кроме того, ученые с большей вероятностью публикуют исследования, которые показывают, что метформин является многообещающим, чем те, в которых он не имеет никакого значения, искажая научную литературу.

Что касается исследований клеток в чашках Петри и лабораторных животных, во многих экспериментах использовались гораздо более высокие дозы метформина, чем те, которые используются у людей. Слишком большое количество метформина может привести к накоплению лактата, побочного продукта низкого метаболизма кислорода, который закисляет кровь и может быть смертельным.

Исследователи все еще подозревают, что метформин может лечить определенные подгруппы рака. Например, авторы исследования рака простаты, представленного в Барселоне, предположили, что метформин может помочь пациентам, у которых рак распространился на другие ткани или несколько участков в костях. Гудвин увидела в своем исследовании намек на то, что он может помочь женщинам, у которых рак содержит определенную версию гена роста клеток под названием ERBB2. Но для того, чтобы доказать это, потребуется еще одно исследование, сосредоточенное на женщинах с этим конкретным видом рака.

И теперь для этих пациентов существуют лучшие методы лечения, чем были более десяти лет назад, когда Гудвин начала свое исследование, что снижает возможность тестирования метформина. В настоящее время у Гудвин нет финансирования для продолжения этой теории.

Также может быть, что клинические испытания набирали пациентов с раком, который был слишком запущен. «Я всегда думала, что мы требуем слишком многого от метформина», — говорит Виктория Бэ-Джамп, гинеколог-онколог в онкологическом центре Lineberger Comprehensive Cancer Center в Чапел-Хилле при Университете Северной Каролины. «Возможно, его просто нужно назначать на более ранней стадии роста». Сейчас Бэ-Джамп тестирует метформин на женщинах с раком эндометрия на ранней стадии или его предшественниками.

Другие изучают метформин для людей с предраковыми поражениями во рту. «Идея заключается в том, чтобы не допустить их прогрессирования или вернуть ткани к более нормальным состояниям», — говорит Фрэнк Ондри, хирург по раку головы и шеи в онкологическом центре Masonic Cancer Center при Университете Миннесоты в Миннеаполисе. В небольшом неконтролируемом исследовании с участием 23 человек метформин вдвое уменьшил размер поражения у четырех из них. Ондри участвует в двух текущих исследованиях, одно из которых является рандомизированным контролируемым испытанием для дальнейшего тестирования метформина на людях с предраковыми поражениями; они должны дать результаты в течение нескольких лет.

Сдержанные ожидания

Метформин также тестируется на другие состояния, такие как деменция и генетическое заболевание, называемое синдромом ломкой Х-хромосомы. Возможно, конечным потенциальным применением метформина является замедление самого старения. «Я думаю, что гораздо проще лечить старение и предотвращать рак, чем лечить рак», — говорит Нир Барзилай, геролог из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке и президент некоммерческой Академии исследований здоровья и продолжительности жизни. Благодаря усилению действия инсулина и метаболизма, а также минимизации образования свободных радикалов метформин влияет на все ключевые признаки старения, такие как проблемы с ДНК, митохондриями и стволовыми клетками, говорит Барзилай.

Он и его коллеги собирают средства на рандомизированное контролируемое исследование метформина с участием 3000 человек в возрасте от 65 до 79 лет, у которых уже проявляются признаки возрастных заболеваний. Исследование проверит, умрут ли меньше людей, принимающих метформин, в течение шести лет. Барзилай, которому 68 лет, говорит, что уверен в способности метформина противостоять старению и уже принимает этот препарат сам.

Другие, помня о том, что случилось с раком, более осмотрительны. Поллак говорит, что многие исследования в других областях медицины слишком малы, чтобы доказать эффективность метформина, а Суисса отмечает, что некоторые исследования, обнаруживающие преимущества у групп населения, принимающих метформин, в том числе для долголетия, имеют те же проблемы, что и многообещающие ранние исследования рака.

Короче говоря, Суисса говорит: «Не верьте всему, что слышите».

Новость опубликована на сайте: inverse.com