Крошечные кольца ДНК содержат связанные с раком онкогены и иммуномодулирующие гены, способствующие развитию рака. Они возникают во время трансформации предракового состояния в рак, говорят ученые из Стэнфордского университета.
Согласно международному исследованию, проведенному под руководством исследователей из Стэнфордской медицины, крошечные кольца ДНК, которые бросают вызов принятым законам генетики, являются ключевыми факторами образования рака.
Кольца, известные как внехромосомная ДНК или вкДНК, часто содержат гены, связанные с раком, называемые онкогенами. Поскольку они могут существовать в клетке в большом количестве, они доставляют сверхмощный сигнал роста, который может преобладать над естественным программированием клетки. Исследователи обнаружили, что они также содержат гены, которые могут ослабить реакцию иммунной системы на зарождающийся рак.
Предыдущие исследования предполагали, что круги, которые широко распространены при раке человека, но редко обнаруживаются в здоровых клетках, в основном возникают в запущенных опухолях, поскольку аномальные клетки все чаще и чаще нарушают сложные шаги, необходимые для копирования их ДНК перед каждым клеточным делением. Но новое исследование показывает, что круги-роли-поли могут быть обнаружены даже в предраковых клетках, и их присутствие запускает раковую трансформацию. Исследователи считают, что блокирование их образования или их воздействия на несущие их клетки может остановить развитие рака.
«Это исследование имеет большое значение для нашего понимания вкДНК в развитии опухоли», — сказал профессор патологии Пол Мишель, доктор медицинских наук. «Это показывает силу и разнообразие вкДНК как фундаментального процесса при раке. Это имеет значение для ранней диагностики предраковых заболеваний, которые подвергают пациентов риску, и подчеркивает потенциал более раннего вмешательства по мере разработки методов лечения».
Мишель — один из шести старших авторов исследования, недавно опубликованного в журнале Nature . Ховард Чанг, доктор медицины, доктор философии, профессор генетики и профессор Вирджинии и Д.К. Людвига в области исследований рака, также является старшим автором. Другие ведущие авторы включают старшего научного сотрудника Томаса Полсона, доктора философии, из Онкологического центра Фреда Хатчисона в Сиэтле; доцент кафедры педиатрии Сихан Ву, доктор медицинских наук, доцент Детского медицинского центра Научно-исследовательского института Юго-западного медицинского центра Техасского университета; профессор информатики и инженерии Винит Бафна, доктор философии, из Калифорнийского университета в Сан-Диего; и профессор профилактики рака и директор Института раннего рака Ребекка Фитцджеральд, доктор медицинских наук, из Кембриджского университета.
«У людей с вкДНК в предраковых клетках риск развития рака в 20–30 раз выше, чем у других», — сказал Чанг. «Это огромный рост, и это означает, что нам действительно нужно обратить на это внимание. Поскольку мы также обнаружили, что некоторые вкДНК несут гены, влияющие на иммунную систему, это предполагает, что они также могут способствовать раннему ускользанию от иммунитета».
Грандиозный вызов
Расшифровка роли вкДНК в раке была одной из четырех главных задач рака, присужденных Национальным институтом рака и Cancer Research UK в 2022 году. Программа больших задач была запущена, чтобы объединить исследователей со всего мира для решения сложных исследовательских тем, слишком сложных для какой-либо одной группы. . Мишель получил 25 миллионов долларов, чтобы возглавить группу международных исследователей, чтобы больше узнать о кругах. Но сначала им пришлось отказаться от некоторых ключевых генетических принципов, которыми руководствовались в этой области почти 200 лет.
«Когда мы думаем о том, как опухоль развивается у пациента и в ответ на лечение, мы думаем о ветвящихся деревьях жизни, предложенных Чарльзом Дарвином», — сказал Мишель. «Эта идея настолько мощна, что исследователи часто секвенируют ДНК из нескольких частей опухоли и рисуют эти деревья, чтобы узнать об ее эволюции. Если мутация присутствует в стволе дерева и во всех его ветвях, мы предполагаем, что это ключевой фактор в формировании опухоли; если это только в некоторых ветвях, мы предполагаем, что это произошло позже в развитии опухоли и не может быть хорошей мишенью для разработки лекарств».
Но эти предположения основаны на идее о том, что вся ДНК опухоли аккуратно содержится в хромосомах, которые равномерно распределяются между дочерними клетками каждый раз, когда делится раковая клетка, гарантируя, что каждая новая клетка получит одну и только одну копию каждой хромосомы.
Напротив, крошечные кольца вкДНК закручиваются в делящейся клетке, как пузыри, кружащиеся в сливе ванны, и волей-неволей распределяются между новыми дочерними клетками. Можно получить почти все круги; другого почти нет. По мере того, как поколения накапливаются, эволюционное древо, любимое Дарвином, начинает выглядеть явно странным, с появлением несущих вкДНК клеток, разбросанных среди ветвей, как беспорядочно подвешенные рождественские гирлянды.
«Некоторые исследователи посмотрели на эволюционные деревья и решили, что, поскольку вы видите это здесь, а не там, должно быть образование вкДНК является поздним событием и, вероятно, не имеет значения при рассмотрении методов лечения», — сказал Мишель. «Наша команда считала, что эта интерпретация была неправильной».
Определение причины
Чтобы добраться до сути крошечных кругов, Мишель, Чанг и их сотрудники обратились к конкретному примеру развития рака — людям с заболеванием, известным как пищевод Барретта, которое возникает, когда клетки, выстилающие нижнюю часть пищевода, повреждаются кислотой . рефлюкс и становятся больше похожими на клетки, выстилающие кишечник, чем на здоровую ткань пищевода. Примерно у 1% этих людей развивается рак пищевода, который трудно поддается лечению и имеет высокий уровень смертности. Поскольку исход очень плохой, людям с пищеводом Барретта регулярно проводят эндоскопию и биопсию аномальной ткани. Из-за этих частых биопсий исследователи имели доступ к образцам тканей, собранным как до, так и после развития рака.
Исследователи оценили распространенность вкДНК и идентифицировали гены, которые они несут, в биопсиях почти 300 человек с пищеводом Барретта или раком пищевода, которые лечились в Кембриджском университете или в Онкологическом центре Фреда Хатчисона в Сиэтле, где отдельные пациенты изучались по мере развития рака. . Они обнаружили, что распространенность вкДНК увеличилась с 24% до 43% при раке пищевода на ранней и поздней стадиях, что указывает на постоянное формирование колец ДНК во время прогрессирования рака. Что еще более показательно, они обнаружили, что 33% людей с пищеводом Барретта, у которых развился рак пищевода, имели вкДНК в своих предраковых клетках. Напротив, только у одного из 40 человек, у которых не развился рак, были клетки с вкДНК, и этот человек умер по другой причине.
«Выводы были замечательными, — сказал Мишель. «Мы видим, что в этих предраковых клетках может возникнуть вкДНК, и если она там есть, у пациента разовьется рак. Мы также наблюдали непрерывное образование вкДНК по мере прогрессирования рака, что указывает на то, что она способствует росту рака. Наконец, мы увидели, что вкДНК может содержать иммуномодулирующие гены в дополнение к онкогенам».
«Если ген переносится на вкДНК, он, скорее всего, играет важную роль в развитии рака», — сказал Чанг. «Эти круги не только дают нам новые цели для диагностики рака и разработки лекарств; они также учат нас тому, что важно для роста опухоли».
Что смотреть дальше
Исследователи планируют больше узнать о том, как вкДНК возникают в раковых клетках и как они работают вместе, чтобы создавать белки, которые стимулируют рост раковых клеток. Они увидели, что рак с вкДНК, вероятно, также имеет мутации в белке под названием p53. Иногда называемый «хранителем генома», p53 временно останавливает клеточный цикл, позволяя клеткам восстановить повреждения или мутации в своей ДНК, прежде чем начать делиться.
«Мы хотим узнать больше о ландшафте вкДНК при предраковых состояниях и связанных с этим рисках», — сказал Мишель. «Мы также хотим знать, можем ли мы остановить его формирование или деятельность; как улучшить нашу способность обнаруживать их присутствие; как они влияют на иммунную систему; и есть ли возможности для новых, новых методов лечения. Нам еще многое предстоит узнать, и наша команда с радостью решит все эти проблемы. Но что мы знаем наверняка, так это то, что эти крошечные кольца ДНК очень важны при раке».
No comments:
Post a Comment