Передача сигналов нейронами может быть изменена молекулами зеркального отображения.
С помощью некоторых морских слизней химики из Университета Небраски в Линкольне обнаружили, что одно из самых незначительных изменений в биомолекуле может вызвать одно из самых грандиозных мыслимых последствий: управление активацией нейронов.
Их исследования были сосредоточены на пептидах, которые представляют собой короткие цепочки аминокислот, способные передавать сигналы между клетками, включая нейроны. Эти пептиды присутствуют в центральной нервной системе и кровотоке большинства животных. Аминокислота в пептиде может принимать одну из двух форм, L или D, которые состоят из одних и тех же атомов, соединенных одинаковым образом, но расположенных в зеркальном отображении.
Химики часто думают об этих двух ориентациях как о левой и правой сторонах молекулы. Ориентация L гораздо более распространена в пептидах, до такой степени, что считается стандартной. Но когда ферменты все-таки переворачивают букву L в букву D, кажущийся незначительным разворот может превратить, скажем, потенциально терапевтическую молекулу в токсичную или наоборот.
Теперь химики Husker Джеймс Чекко, Баба Юссиф и Коул Блейзинг открыли совершенно новую роль этого молекулярного отражения. Впервые команда показала, что ориентация одной аминокислоты — в данном случае одной из десятков, обнаруженных в нейропептиде морского слизня — может определять вероятность того, что пептид активирует один нейронный рецептор по сравнению с другим. Поскольку разные типы рецепторов отвечают за разную активность нейронов, открытие указывает на еще один способ, с помощью которого мозг или нервная система могут регулировать лабиринтную, поддерживающую жизнь коммуникацию между своими клетками.
«Мы открыли новый способ работы биологии», — сказал Чекко, доцент кафедры химии в Небраске. «Это естественный способ помочь убедиться, что пептид идет по одному сигнальному пути, а не по другому. И понимание этой биологии поможет нам использовать ее для будущих приложений».
Интерес Чекко к передаче сигналов нейропептидов восходит к тому времени, когда он был исследователем с докторской степенью, когда он наткнулся на первое исследование, демонстрирующее доказательства того, что пептид с D-аминокислотой активирует нейронный рецептор у морских слизней. Этот конкретный рецептор реагировал на пептид только тогда, когда он содержал D-аминокислоту, делая его переключение с L на D сродни выключателю.
В конце концов Чекко сам идентифицировал второй такой рецептор. В отличие от рецептора, который первоначально вызвал его интерес, рецептор Чекко реагировал как на пептид, содержащий все L-аминокислоты, так и на тот же пептид с одним D. Но рецептор был также более чувствителен к пептиду, полностью состоящему из L, активируясь при введении в него. его концентрации меньше, чем у его D-содержащего аналога. Вместо выключателя Checco, кажется, нашел что-то похожее на диммер.
«Мы задались вопросом: это вся история?» — сказал Чекко. «Что происходит на самом деле? Зачем делать эту молекулу D, если она еще хуже активирует рецептор?»
Новейшие открытия команды, подробно описанные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, намекают на ответ, вдохновленный гипотезой. Возможно, подумала команда, у морского слизня были другие рецепторы, чувствительные к этому D-содержащему пептиду. Если это так, возможно, некоторые из этих рецепторов будут реагировать на него по-другому.
Юсиф, кандидат химических наук, приступил к поиску рецепторов морских слизней, чьи генетические схемы напоминали те, которые обнаружил Чекко. В конечном итоге он сузил список кандидатов, которых команда затем клонировала и сумела экспрессировать в клетках, прежде чем ввести в них тот же D-содержащий пептид, что и раньше. Один из рецепторов ответил. Но этот рецептор — в почти зеркальном отображении оригинала Чекко — гораздо более благоприятно реагировал на D-содержащий пептид, чем его аналог, полностью содержащий L.
«Вы можете увидеть довольно резкий сдвиг, — сказал Чекко, — где теперь D на самом деле гораздо более эффективен, чем L, при активации этого нового рецептора».
По сути, команда поняла, что ориентация этой одинокой аминокислоты направляет ее пептид на активацию либо одного, либо другого рецептора. В своем полностью L-состоянии нейротрансмиттер предпочитал оригинал Чекко. С другой стороны, когда этот некий L превратился в D, вместо этого он выбрал нового кандидата Юсифа.
Центральная нервная система использует различные типы нейротрансмиттеров для отправки различных сигналов к различным рецепторам, среди которых наиболее известны дофамин и серотонин. Тем не менее, учитывая радикальную сложность и деликатность передачи сигналов у многих животных, Чекко сказал, что есть некоторый смысл в том, что они могут разработать столь же сложные способы точной настройки сигналов, посылаемых даже одним нейропептидом.
«Такого рода коммуникационные процессы должны быть очень и очень строго регламентированы», — сказал Чекко. «Вам нужно сделать правильную молекулу. Его нужно выпустить в нужное время. Его нужно выпустить на правильном сайте. На самом деле он должен деградировать через определенное время, чтобы у вас не было слишком много сигналов.
«Итак, у вас есть все эти правила, — сказал он, — и теперь это совершенно новый уровень».
К несчастью для Чекко и ему подобных, встречающиеся в природе пептиды, содержащие D-аминокислоты, трудно идентифицировать с помощью инструментов, доступных в большинстве лабораторий. Он подозревает, что это одна из причин того, что, по крайней мере, на сегодняшний день у людей не было обнаружено D-содержащих пептидов. Он также подозревает, что это изменится — и что, когда это произойдет, это может помочь исследователям лучше понять как функцию, так и связанную с болезнью дисфункцию передачи сигналов в мозгу.
«Я думаю, вполне вероятно, что мы найдем пептиды с такой модификацией у людей», — сказал Чекко. «И это потенциально откроет новые терапевтические возможности с точки зрения этой конкретной цели. Там может быть интересно узнать больше о том, как эти вещи функционируют».
Тем временем Чекко, Юссиф и Блазинг, выпускники двух специальностей по биохимии и химии, заняты попытками ответить на другие вопросы. Во-первых, они задаются вопросом, могут ли пептиды, содержащие только L, а не D, даже те, которые с одинаковой вероятностью активируют рецептор, активировать этот рецептор по-разному, с разными клеточными последствиями. И поиск рецепторов тоже не прекратится.
«Это одна система рецепторов, но есть и другие», — сказал Чекко. «Поэтому я думаю, что мы хотим начать расширять и открывать новые рецепторы для большего количества этих пептидов, чтобы действительно получить более полную картину того, как эта модификация влияет на передачу сигналов и функции.
«Что я действительно хочу сделать в этом проекте в долгосрочной перспективе, — сказал он, — так это получить лучшее представление во всей биологии о том, что делает эта модификация».
Ссылка: «Эндогенная изомеризация аминокислотных остатков из l- в d-аминокислоты модулирует селективность между отдельными членами семейства нейропептидных рецепторов», авторы Баба М. Юссиф, Коул В. Блазинг и Джеймс В. Чекко, 6 марта 2023 г., Труды Национальной академии наук.
DOI: 10.1073/pnas.2217604120
No comments:
Post a Comment