Зачем лечить только одну болезнь, если можно вылечить их все?
В жизни человека наступает момент — иногда это большой счет 3:0, иногда позже — когда старение начинает сопровождаться некоторыми неприятными побочными эффектами. Наши суставы скрипят, мышцы болят, а чувства притупляются.
Некоторые люди вкладывают средства в филлеры для кожи или в новый режим тренировок, чтобы попытаться решить проблему и сохранить иллюзию молодого здоровья, по крайней мере, на какое-то время. Но Вольф Рейк входит в число небольшой клики ученых, которые гонятся за Святым Граалем медицинских инноваций, которые могли бы стать более надежным решением проблемы старости: кнопкой биологической перезагрузки. Точно так же, как проверенное решение для всех электронных устройств, которые выходят из строя только для того, чтобы вернуться к полному рабочему состоянию после быстрой перезагрузки, переключатель сброса в основной структуре тела — клетке — может иметь аналогичный восстанавливающий и омолаживающий эффект. А в 2021 году Рейк и его команда, в первую очередь исследователь Дилджит Гилл, доказали, что они не гонятся за какой-то научной фантастикой.
В исследовании, опубликованном в 2022 году в журнале eLife, Гилл применил удостоенную Нобелевской премии методику, которая включала специальные генетические переключатели, называемые факторами Яманака, к клеткам кожи, собранным у людей среднего возраста в чашке Петри. Через две недели он выключил их и поместил клетки кожи в культуру, чтобы стимулировать их рост. Позже Гилл измерил возраст клеток кожи и обнаружил, что биологически они были на 25–30 лет моложе, чем в начале эксперимента.
Эксперименты Гилла и Рейка не проводятся изолированно. За последние пять лет наука о перезагрузке клеток получила широкое распространение. Обещание — не просто путешествие во времени (хотя и в очень, очень небольшом масштабе), но и медицинский инструмент, который мог бы излечить стареющий организм на молекулярном уровне, независимо от болезни.
«Вы не пытаетесь понять, а затем вылечить конкретное заболевание, вы пытаетесь почти полностью обратить болезнь в независимый от болезни способ», — говорит Рейк Inverse во время интервью из своего офиса в Кембридже, где он также является старшим вице-президентом. и директор Кембриджского института Altos Labs, биотехнологической компании с финансовой поддержкой в 3 миллиарда долларов (по слухам, Джефф Безос входит в число ее инвесторов).
«Это очень большая и очень амбициозная концепция, — размышляет он. «Но если это правда, это очень интересно не только как научная концепция, но и как концепция для клиники в будущем».
ЖЕСТКИЙ СБРОС
По мере того, как мы становимся старше, мы становимся все более хрупкими, более подверженными болезням, которые в конечном итоге заканчивают нашу жизнь. Мы более подвержены раку, сердечным заболеваниям и легочной недостаточности, и это лишь некоторые из самых смертельных рисков, связанных с неумолимым течением времени. Лечение этих заболеваний часто бывает суровым, неэффективным или и тем, и другим.
Но в будущем Рейк и другие ученые считают, что может появиться способ устранить эти состояния и основные причины с помощью одного универсального решения: нажать кнопку перезагрузки на наших клетках.
Ряд исследовательских работ, опубликованных за последний год, усиливают потенциал клеточного перепрограммирования, особенно в борьбе со старением и возрастными заболеваниями. Чтобы понять, почему все эти исследования сейчас набирают обороты, нам нужно вернуться в 2007 год, когда японский ученый из Киотского университета совершил прорыв, раскрыв секрет, позволяющий повернуть биологические часы вспять в отдельных клетках.
«Вы пытаетесь почти обратить вспять болезнь агностическим образом».
В 2007 году Шинья Яманака и его команда из Киотского университета опубликовали статью, в которой сообщалось о создании индуцированных человеком плюрипотентных стволовых (iPS) клеток из старых клеток. Плюрипотентность — это название, данное способности стволовой клетки не только делиться и размножаться, но и превращаться в клетки любого типа в организме. Это похоже на блок тетриса, который может принимать любую форму.
Яманака обнаружил четыре гена, которые при совместной экспрессии возвращают клетку из ее зрелого состояния обратно в точку, где она обладает теми же свойствами, что и эмбриональная стволовая клетка (стволовая клетка iPS). Так, например, если у вас есть клетка кожи, взятая у взрослого человека, генетические переключатели Яманаки могут вернуть эту клетку кожи в состояние tabula rasa, а затем заставить ее выполнять другую функцию. Эти четыре гена были названы факторами Яманака, и вместе они открыли множество новых возможностей в медицинской науке.
«Это был экспериментальный подвиг, которым люди очень-очень восхищались и считали его удивительным примером науки», — вспоминает Рейк.
Японский ученый черпал вдохновение в двух прорывах, сделанных с разницей в десятилетия. В 1962 году сэр Джон Гердон, которого иногда называют крестным отцом клонирования, создал новую лягушку, перенеся ядро кишечной клетки головастика в яйцо жабы. Успех его проекта доказал, что зрелые клетки, такие как клетка кишечника, все еще содержат генетическую информацию, необходимую для достижения плюрипотентности. В противном случае яйцо никогда не развилось бы в организм. Эта концепция была подкреплена еще более громким достижением — клонированием овечки Долли в 1996 году. Он считал, что в клетке есть набор инструкций, экспрессия определенных генов, которые могут дать клетке команду вернуться. в его плюрипотентное состояние.
Яманака стремился решить две проблемы: создать стабильный запас стволовых клеток, которые не будут отторгнуты иммунной системой, и избежать этических проблем, связанных с извлечением стволовых клеток из эмбрионов.
Открытие Яманаки привлекло внимание стареющих исследователей. По словам Рейка, эксперт по старению Стив Хорват начал с ключевого наблюдения в 2013 году: он предположил, что возраст iPS-клетки фактически равен нулю, а это означает, что помимо стирания функции клетки факторы Яманака также сбрасывают ее биологический возраст до нуля. Сформировалась гипотеза: если бы ученые могли лучше контролировать воздействие факторов Яманаки и минимизировать риск побочных эффектов, они могли бы частично стереть влияние старения на организм.
«Знали бы клетки, как стать моложе и здоровее?»
В 2016 году ученый Хуан Карлос Изписуа Бельмонте из Института Солка в Калифорнии совершил первый крупный прорыв в доказательстве этой гипотезы: он экспрессировал факторы Яманаки у мышей с прогерией — генетическим заболеванием, которое заставляет тело стареть с угрожающе быстрой скоростью. Пролеченные животные жили на 30 процентов дольше, чем контрольная группа, и, что особенно важно, у них не развился рак, что является одним из самых больших рисков при использовании факторов Яманаки.
ИПСК, продуцируемые факторами Яманаки, обладают всеми исключительными свойствами эмбриональных стволовых клеток — способны расти, делиться и становиться любой клеткой, будь то клетка кожи, крови или мозга. Но если им позволить беспрепятственно развиваться в организме, эти плюрипотентные клетки вызывают эмбриональные опухоли, называемые тератомами. Фактически, один из четырех факторов Яманаки является известным онкогеном, что означает, что он может вызывать рак.
Исследователи старения, такие как Бельмонте, обнаружили, что хитрость заключалась в том, чтобы ограничить возможности факторов Яманаки, чтобы клетки не полностью достигли формы iPS. Это можно сделать, либо экспрессируя гены в течение определенного периода времени, либо экспрессируя только некоторые гены, а не другие, либо изменяя уровень их экспрессии. В случае Бельмонте его команда включала гены на два дня в неделю в течение нескольких недель. Это имеет эффект обращения повреждений с течением времени без полного сброса ячеек.
БОЛЬШОЙ ВОПРОС
За последние три года наука о факторах Яманаки взорвалась. В 2020 году команда под руководством Дэвида Синклера использовала три из четырех факторов Яманаки для восстановления зрения у мышей. Синклер — известная фигура в области долголетия, открыто выражающая энтузиазм в отношении продления жизни сверх нормы. В этом исследовании Синклер и его команда изучили эпигеном, химические соединения, которые говорят генам, что делать, когда и где делать, на наличие признаков старения. В этом контексте проще представить эпигеном как старомодную виниловую пластинку с жизненно важными инструкциями. Со временем пластинка царапается. Если бы вы могли удалить эти царапины и восстановить запись, полагали Синклер и другие, вы могли бы восстановить функцию генома и омолодить клетки.
«Большой вопрос заключался в том, есть ли кнопка сброса?» сказал он науке в то время. «Знали бы клетки, как стать моложе и здоровее?»
Исследование было направлено на клетки сетчатки у мышей с безвредным вирусом, содержащим три фактора Яманака, в попытке исправить разорванный зрительный нерв. Гамбит, по крайней мере, частично помог восстановить функцию клеток сетчатки.
Примерно в то же время исследование, совместно опубликованное учеными биотехнологической компании Genentech и Института Солка, показало, что циклическая экспрессия факторов Яманаки у мышей в течение длительного периода времени не оказывала явного негативного воздействия на здоровье животных. Исследование, которым руководил Генрих Джаспер, работающий в Genentech в области иммунологии, также обнаружило, что частично перепрограммированные клетки снижают возрастные изменения у типичных здоровых мышей, а не только у мышей с заболеваниями или травмами.
«Мы сделали это на мышах, что, кстати, ничего не говорит нам о безопасности для людей, но, по крайней мере, мы можем систематически выражать эти факторы у всего животного в течение двух дней в неделю в течение примерно 10 дней. месяцев, и животные в порядке, и у них есть некоторые признаки омоложения или замедленного старения», — говорит Джаспер Inverse.
«Основываясь на всех сделанных выводах, именно в этом сейчас заключается инженерная задача», — добавляет он. «Можем ли мы сделать что-то подобное безопасным и надежным способом и восстановить функцию клеток посредством измеренной экспрессии этих четырех факторов?»
Если ученые смогут преодолеть эту проблему, Джаспер считает, что технологию следует использовать для лечения возрастных заболеваний, а не для полной регенерации тела в стиле «Доктора Кто». Джаспер приводит пример идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), «классического возрастного заболевания», при котором легкие теряют свои регенеративные способности и развиваются фиброзы.
«Фундаментальное обещание четырех факторов заключается в том, что мы должны быть в состоянии восстановить функцию, например, стволовых клеток легких, используя этот подход и фактически вернув их обратно в более здоровое состояние», — говорит Джаспер. «Мы еще не достигли этого, и потребуется некоторое время, чтобы действительно доказать это, но если мы найдем способ приблизиться к этому и контролировать выражение и, возможно, нацелиться на некоторые из нижестоящих узлов, тогда у нас может быть способ разработать новые виды терапии для этих типов заболеваний, и это действительно обещание».
«Почти легче починить то, что сломано, чем сделать что-то хорошее, лучше».
В январе этого года биотехнологическая компания Rejuvenate Bio из Сан-Диего опубликовала результаты другого исследования влияния перепрограммирования на старение. Компания ввела пожилым мышам вирус, который активировал три фактора Яманаки, и обнаружила, что животные жили в среднем на 18 недель больше, по сравнению с девятью неделями в контрольной группе.
Ноа Дэвидсон, главный научный сотрудник и соучредитель Rejuvenate Bio, говорит Inverse, что статья была важной, потому что она была первой, в которой должным образом был реализован потенциал факторов Яманака. Он объясняет, что в то время как предыдущие исследования касались мышей с заболеваниями или повреждениями, такими как прогерия или перерезанные зрительные нервы, в этой работе была предпринята попытка продлить жизнь здоровых мышей.
«Мы поместили его в мышей дикого типа, которые действительно старые и в основном такие же, как действительно старые люди, и показали, что мы можем увеличить продолжительность их жизни и здоровья», — говорит он. «Поэтому я думаю, что это вызвало «Ого, это действительно делает то, что все обещают, но еще не сделали».
«Легче починить то, что сломано, чем сделать что-то хорошее, еще лучше», — говорит Дэвидсон.
Эти типы исследований подчеркивают потенциал перепрограммирования клеток в борьбе с возрастными заболеваниями, но предстоит еще много работы. Во-первых, необходимо точно понимать, что происходит на молекулярном уровне, когда проявляются факторы Яманаки. Это может привести к лучшему контролю над их выражением и ускорит их потенциальное использование у людей. Рейк из Altos Labs хочет знать, для каких клеток подойдет такое лечение.
«Кожа хороша, потому что во время старения в коже происходят явные изменения, которые потенциально могут быть учтены в стратегиях лечения. Но можем ли мы сделать это с клетками крови, можем ли мы сделать это с клетками сердца, почек, с чем угодно — с какими бы типами клеток мы ни столкнулись с возрастной патологией, а это почти все типы клеток в организме? Это интересный вопрос, — говорит он.
«Если вы думаете о старении как о биологическом процессе, который приводит к изменениям в клетках, и эти изменения на самом деле способствуют возникновению и прогрессированию широкого спектра возрастных, хронических, дегенеративных заболеваний, — говорит Джаспер, — тогда вы действительно можете узнайте что-нибудь, если вы пытаетесь справиться с этими возрастными изменениями и пытаетесь модулировать их, чтобы вы могли влиять на прогрессирование болезни или даже на ее проявления».
Перспективы и потенциал области перепрограммирования, особенно в отношении старения, привели к увеличению инвестиций в эту область. По оценкам Джаспера, существует от 15 до 20 лабораторий, работающих над использованием факторов Яманаки вместе с исследованиями старения, и каждый месяц их становится больше. «Существует много волнений по поводу того, что там можно сделать», — говорит он.
Факторы Яманаки могут никогда не обратить вспять старение у людей, но они все же могут сыграть важную роль в борьбе с множеством опасных болезней, которые приходят с возрастом. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, число людей в возрасте 80 лет и старше утроится к 2050 году, до 426 миллионов, и возрастные заболевания неизбежно станут более распространенными. Поскольку исследования продолжаются стабильными темпами, клеточное перепрограммирование может стать ключом к управлению этой приливной волной болезней, маячащей на горизонте, даже если оно не будет применяться для того, чтобы заставить здоровых людей обманывать ход биологического времени.
No comments:
Post a Comment