Ученые из Гарварда обнаружили удивительные защитные свойства боли
Что, если боль — это больше, чем просто тревожный звоночек?
Новое исследование на мышах показывает, как болевые нейроны защищают кишечник от повреждений.
Боль — один из наиболее эффективных эволюционных механизмов обнаружения травм и сообщения нам о том, что что-то не так. Он действует как система предупреждения, говорящая нам остановиться и обратить внимание на наше тело.
Но что, если боль — это больше, чем просто сигнал тревоги? Что, если боль сама по себе является формой защиты?
Новое исследование, проведенное учеными из Гарвардской медицинской школы, предполагает, что это вполне может иметь место на мышах.
Неожиданное исследование показывает, что болевые нейроны в кишечнике мыши регулируют наличие защитной слизи в нормальных условиях и стимулируют кишечные клетки к выделению большего количества слизи во время состояний воспаления. Исследование было опубликовано 14 октября в журнале Cell.
В работе описываются этапы сложного сигнального каскада, демонстрирующего, что болевые нейроны напрямую взаимодействуют с содержащими слизь клетками кишечника, известными как бокаловидные клетки.
Бокаловидные клетки возникают из плюрипотентных стволовых клеток и получили свое название из-за своего чашевидного вида, напоминающего кубок. Их основная функция заключается в секреции муцина и создании защитного слизистого слоя. Также считается, что бокаловидные клетки играют роль в регуляции иммунной системы.
«Оказывается, боль может защищать нас более прямым образом, чем ее классическая работа по обнаружению потенциального вреда и отправке сигналов в мозг. Наша работа показывает, как болевые нервы в кишечнике взаимодействуют с близлежащими эпителиальными клетками, которые выстилают кишечник», — сказал старший исследователь Исаак Чиу. «Это означает, что нервная система играет важную роль в кишечнике, помимо неприятных ощущений, и что она играет ключевую роль в поддержании кишечного барьера и защитном механизме во время воспаления». Чиу является адъюнкт-профессором иммунобиологии в Институте Блаватника в HMS.
Прямой разговор
Наш кишечник и дыхательные пути усеяны бокаловидными клетками. Бокаловидные клетки, названные в честь своего чашеобразного вида, содержат гелеобразную слизь, состоящую из белков и сахаров, которая действует как защитное покрытие, предохраняющее поверхность органов от истирания и повреждений. Новое исследование показало, что бокаловидные клетки кишечника выделяют защитную слизь при прямом взаимодействии с чувствительными к боли нейронами в кишечнике.
В ряде экспериментов исследователи наблюдали, что мыши, лишенные болевых нейронов, вырабатывали меньше защитной слизи и испытывали изменения в микробном составе кишечника — дисбаланс полезных и вредных микробов, известный как дисбактериоз.
Чтобы выяснить, как возникают эти защитные перекрестные помехи, ученые проанализировали поведение бокаловидных клеток в присутствии и в отсутствие болевых нейронов.
Они обнаружили, что поверхности бокаловидных клеток содержат тип рецептора, называемый RAMP1, который гарантирует, что клетки могут реагировать на соседние болевые нейроны, которые активируются диетическими и микробными сигналами, а также механическим давлением, химическим раздражением или резкими изменениями температуры. .
Эксперименты также показали, что эти рецепторы связаны с химическим веществом, называемым CGRP, высвобождаемым соседними болевыми нейронами, когда нейроны стимулируются. Исследователи обнаружили, что эти рецепторы RAMP1 также присутствуют в бокаловидных клетках человека и мыши, что делает их чувствительными к болевым сигналам.
Эксперименты также показали, что присутствие определенных кишечных микробов активировало высвобождение CGRP для поддержания гомеостаза кишечника.
«Это открытие говорит нам о том, что эти нервы активируются не только при остром воспалении, но и на исходном уровне», — сказал Чиу. «Обычные кишечные микробы щекочут нервы и заставляют бокаловидные клетки выделять слизь».
Эта петля обратной связи, по словам Чиу, гарантирует, что микробы подают сигналы нейронам, нейроны регулируют слизь, а слизь поддерживает здоровье кишечных микробов.
Исследование показало, что в дополнение к микробному присутствию, диетические факторы также играют роль в активации болевых рецепторов. Когда исследователи дали мышам капсаицин, основной ингредиент перца чили, известный своей способностью вызывать интенсивную, острую боль, болевые нейроны мышей быстро активировались, заставляя бокаловидные клетки выделять обильное количество защитной слизи.
Напротив, мыши, у которых отсутствовали либо болевые нейроны, либо рецепторы бокаловидных клеток для CGRP, были более восприимчивы к колиту, форме воспаления кишечника. Это открытие может объяснить, почему люди с дисбактериозом кишечника могут быть более склонны к колитам.
Когда исследователи давали CGRP, сигнализирующий о боли, животным, у которых отсутствовали болевые нейроны, у мышей наблюдалось быстрое улучшение выработки слизи. Лечение защищало мышей от колита даже при отсутствии болевых нейронов.
Это открытие демонстрирует, что CGRP является ключевым инициатором сигнального каскада, который приводит к секреции защитной слизи.
«Боль является распространенным симптомом хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких как колит, но наше исследование показывает, что острая боль также играет прямую защитную роль», — сказал первый автор исследования Дапин Янг, научный сотрудник Chiu Lab.
Возможный недостаток подавления боли
Эксперименты команды показали, что мыши, у которых отсутствуют болевые рецепторы, также больше страдают от колита, когда он возникает.
Учитывая, что обезболивающие препараты часто используются для лечения пациентов с колитом, важно учитывать возможные пагубные последствия блокирования боли, говорят исследователи.
«У людей с воспалением кишечника одним из основных симптомов является боль, поэтому вы можете подумать, что мы хотели бы лечить и блокировать боль, чтобы облегчить страдания», — сказал Чиу. «Но некоторая часть этого болевого сигнала может быть непосредственно защитной как нервный рефлекс, что поднимает важные вопросы о том, как осторожно справляться с болью таким образом, чтобы не причинять вреда другим людям».
Кроме того, исследователи заявили, что класс распространенных лекарств от мигрени, подавляющих секрецию CGRP, может повредить ткани кишечного барьера, вмешиваясь в этот защитный болевой сигнал.
«Учитывая, что CGRP является медиатором функции бокаловидных клеток и выработки слизи, что происходит, если мы хронически блокируем этот защитный механизм у людей с мигренью и если они принимают эти лекарства в течение длительного времени?» — сказал Чиу. «Повлияют ли лекарства на слизистую оболочку и микробиомы людей?»
Бокаловидные клетки выполняют множество других функций в кишечнике. Они обеспечивают проход для антигенов — белков, обнаруженных в вирусах и бактериях, которые инициируют защитный иммунный ответ организма — и они производят антимикробные химические вещества, которые защищают кишечник от патогенов.
«Один вопрос, который возникает в результате нашей текущей работы, заключается в том, регулируют ли болевые волокна и эти другие функции бокаловидных клеток», — сказал Ян.
Еще одно направление исследований, добавил Ян, будет заключаться в изучении нарушений в сигнальном пути CGRP и определении того, имеют ли место сбои у пациентов с генетической предрасположенностью к воспалительным заболеваниям кишечника.
Ссылка: «Ноцицепторные нейроны направляют бокаловидные клетки через ось CGRP-RAMP1 для управления выработкой слизи и защитой кишечного барьера» Дапин Янг, Аманда Джейкобсон, Кимберли А. Миршерт, Джозеф Джой Сифакис, Мэн Ву, Си Чен, Тианди Ян, Юлиан Чжоу , Праджу Викас Анекал, Рэйчел А. Ракер, Дипика Шарма, Александра Сонтхаймер-Фелпс, Глендон С. Ву, Ливэн Денг, Майкл Д. Андерсон, Саманта Чой, Дилан Нил, Николь Ли, Деннис Л. Каспер, Бана Джабри, Джун Р. Ха, Малин Йоханссон, Джей Р. Тиагараджа, Саманта Дж. Ризенфельд и Исаак М. Чиу, 14 октября 2022 г., Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.024
В соавторстве были Аманда Джейкобсон, Кимберли Меершарт, Джозеф Сифакис, Мэн Ву, Си Чен, Тианди Ян, Юлиан Чжоу, Праджу Викас Анекаль, Рэйчел Ракер, Дипика Шарма, Александра Зонтхеймер-Фелпс, Глендон Ву, Ливэн Денг, Майкл Андерсон, Саманта. Чой, Дилан Нил, Николь Ли, Деннис Каспер, Бана Джабри, Джун Ху, Малин Йоханссон, Джей Тиагараджа и Саманта Ризенфельд.
Работа выполнена при поддержке Национального института здоровья (гранты R01DK127257, R35GM142683, P30DK034854 и T32DK007447); Научная инициатива по пищевой аллергии; Фонд Кеннета Рейнина; и Основной центр исследования заболеваний пищеварительного тракта по гранту P30 DK42086 в Чикагском университете.
Джейкобсон — сотрудник Genentech Inc.; Чиу входит в состав научных консультативных советов компаний GSK Pharmaceuticals и Limm Therapeutics. Его лаборатория получает исследовательскую поддержку от Moderna Inc. и Abbvie/Allergan Pharmaceuticals.
Комментарии
Отправить комментарий